Disney Pixar's Finding Nemo presenta dos historias principales. Al igual que en la película animada de 2003, el pez payaso Nemo se dirige a su primer día de escuela cuando un buzo lo captura cerca de la Gran Barrera de Coral de Australia y termina en un acuario en el consultorio de un dentista. En la primera historia, los jugadores asumen el papel del padre de Nemo, Marlin, quien con la ayuda de un olvidadizo pez Regal Blue Tang llamado Dory, debe resolver acertijos y dominar los minijuegos de estilo arcade en la búsqueda de su hijo desaparecido. La segunda historia involucra los intentos de Nemo de hacerse amigo de los otros habitantes del acuario para unirse a Tank Gang y ayudar a llevar a cabo su plan secreto de escape. Los jugadores pueden cambiar entre las dos historias en cualquier momento durante la aventura hasta que las dos estén unidas.

A lo largo de la aventura, los jugadores conocen personajes de la película que ayudan a Marlin y Nemo a realizar tareas. Durante la historia de Marlin, los jugadores deben escapar de Bruce the Shark, recuperar la máscara de buzo de un submarino hundido, evitar un rape, saltar a través de un laberinto de medusas y viajar en la corriente hasta el puerto de Sydney. Mientras tanto, los minijuegos y rompecabezas en el segmento de Nemo incluyen usar guijarros para atascar el filtro del acuario, atrapar burbujas antes de que lleguen a la parte superior del tanque, maniobrar a través de un laberinto de cabezas Tiki, ayudar a Jacques a despegar su llavero y escapar de un tubería de alcantarillado infestada de cangrejos. Una vez que padre e hijo se reencuentran, deben salvar a Dory y otros peces de la red de un pescador.