El año es 1912. Con los Estados Unidos emergiendo como una potencia mundial, la Ciudad de Columbia es un fuerte símbolo de los ideales estadounidenses, emitidos entre muchos aplausos por una audiencia emocionada. Pero lo que comienza como una empresa de esperanza en poco tiempo se convierte en un desastre, mientras que la ciudad desaparece en las nubes y su paradero es desconocido.

Uno de los mayores logros de la historia americana, ha desaparecido sin dejar rastro. El jugador asume el papel del agente oficial de Pinkerton, Booker DeWitt, enviado a Columbia para rescatar a Elizabeth, una joven mujer encarcelada allí desde la infancia. Él desarrollará una relación con Elizabeth, aumentando sus habilidades junto a ella para que la pareja pueda escapar de una ciudad que literalmente cayó de los cielos. DeWitt aprenderá a combatir a los enemigos en las batallas de alta velocidad a través de los cielos, participar en combate tanto dentro como entre las nubes, y aprovechar el poder de docenas de nuevas armas y habilidades.