Operación: Matriarcado es un juego de disparos en primera persona de ciencia ficción.

En el siglo XXIV, la humanidad se ha formado en la Federación de la Tierra y ha colonizado varios otros planetas. Sin embargo, alrededor del año 2350, un misterioso virus devasta el planeta colonia de Velia, afectando únicamente a las mujeres de la población. Estas son transformadas en brutales máquinas de matar, mientras que los hombres son esclavizados para ser usados como sustento o como sujetos para experimentos genéticos. Habiendo evolucionado ahora en una mente colmena agresiva, los velianos se vuelven contra la Federación, iniciando una brutal guerra.

El juego comienza siete años después del inicio del conflicto, cuando el personaje del jugador, el Sargento Mayor Paul Armstrong de la Federación, se ve obligado a enfrentarse a los velianos cuando atacan su nave.