Operação: Matriarcado é um jogo de tiro em primeira pessoa de ficção científica.

No século 24, a humanidade se formou na Federação da Terra e colonizou vários outros planetas. No entanto, por volta de 2350, um vírus misterioso devasta o planeta colônia de Velia, mirando apenas as mulheres da população. Elas são transformadas em máquinas de matar brutais, enquanto os homens são escravizados para servir como sustento ou como sujeitos para experimentos genéticos. Tendo agora evoluído para uma mente coletiva agressiva, os Velianos se voltam contra a Federação, iniciando uma guerra brutal.

O jogo começa sete anos após o início do conflito, quando o personagem do jogador, o Sargento Sênior Paul Armstrong da Federação, se vê obrigado a enfrentar os Velianos quando eles atacam sua nave.